目的：建立真空度測定法檢測凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)密封與泄漏。

　　方法：采用測定凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)真空度的方法考察凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)是否完好，且將該方法與著色液浸透法和水中減壓法測定結(jié)果做比較。

　　結(jié)果：真空度測定方法相比著色滲透法和水中減壓法更靈敏，不僅能定性，還能定量檢測凍干粉針包裝密閉系統(tǒng)的密封或泄漏。

　　結(jié)論：該方法快速、靈敏、簡便、有效，為建立粉針劑包裝密閉系統(tǒng)密封性檢測方法提供了參考依據(jù)。

　　凍干粉針劑是指將藥物和輔料事先溶于某種溶劑中，低溫冷凍，在一定的真空度下，溶劑升華，剩下干燥的粉末，即為凍干粉針，盛裝凍干粉針的注射劑瓶在一定真空度下膠塞密封，取出壓蓋，即得到凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)。由于冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用，例如蛋白質(zhì)等不會發(fā)生變性或失去生物活性，因此凍干粉針劑在醫(yī)藥行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。如果凍干粉針劑瓶與膠塞密封不嚴(yán)，則外界微生物、水蒸氣、空氣等進(jìn)入注射劑瓶，藥品質(zhì)量將不能保證。因此，在新版GMP 指南中無菌藥品的內(nèi)容中，第七十八條規(guī)定：“在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度”。

　　凍干粉針劑型做為輸液的一種包裝形式，屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，藥品注冊審評時(shí)需對包裝和藥品的相容性進(jìn)行評估。包裝密閉系統(tǒng)的密封性考察方法一般有著色液浸透法、水中減壓法(真空法)和微生物侵入試驗(yàn)等，但著色液浸透法和水中減壓法靈敏度不高，微生物侵入試驗(yàn)主要用于輸液瓶或輸液袋終端滅菌輸液產(chǎn)品密封性的考察，不適合過濾滅菌的凍干粉針劑產(chǎn)品的密封性的考察，且比較耗時(shí)。真空度測定法最早應(yīng)用于罐頭等真空包裝食品行業(yè)的測漏，文獻(xiàn)中未見應(yīng)用于測定凍干粉針包裝密閉系統(tǒng)的密封或泄漏的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過測定凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)中的真空度，考察膠塞與注射劑瓶是否密封或泄漏。

1、儀器與材料

　　MedLab E NSA4 生物信號采集處理系統(tǒng)(YP100 型壓力轉(zhuǎn)換器，南京美易科技有限公司);MFY-01 密封試驗(yàn)儀(山東蘭光);注射用培美曲塞二鈉(A 藥廠提供，批號：20110713P，20110719P，20110721P，規(guī)格：100 mg);注射用培美曲塞二鈉(A 藥廠提供，批號：20110628P，20110630P，20110705P，規(guī)格：500 mg)。

2、方法與結(jié)果

　　2.1、測定真空度法

　　將透皮靜脈針連接壓力轉(zhuǎn)換器，壓力轉(zhuǎn)換器接到生物信號采集處理系統(tǒng)。取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，待生物信號壓強(qiáng)值顯示為0 mmHg 時(shí)，將透皮靜脈針通過膠塞插入注射劑瓶中，記錄注射劑瓶中壓強(qiáng)平衡時(shí)的數(shù)值，即為凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)內(nèi)的真空度。

　　2.2、真空減壓法

　　取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于密封試驗(yàn)儀中，密封試驗(yàn)儀中預(yù)先裝入3/4 的水，調(diào)節(jié)真空度91 KPa，持續(xù)120 s，觀察是否有氣泡產(chǎn)生。

　　2.3、著色滲透法

　　取每個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于亞甲藍(lán)試液中，持續(xù)120 s，觀察是否有氣泡產(chǎn)生，取出，擦去外部亞甲藍(lán)試液，小心打開鋁蓋和膠塞，觀察膠塞冠部是否有染色。

　　2.4、數(shù)據(jù)分析

　　以每批次72 瓶注射用培美曲塞二鈉樣品編號為橫坐標(biāo)，注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統(tǒng)內(nèi)的真空度為縱坐標(biāo)，繪折線圖，結(jié)果見圖1。圖1 顯示，每批次72 瓶注射用培美曲塞二鈉的真空度大部分均穩(wěn)定在特定值附近，但仍有一定比例樣品的真空度存在不同程度的減少甚至完全喪失。假定真空度下降一半及一半以上的樣品為密封性不合格，統(tǒng)計(jì)真空度下降一半以上的樣品瓶數(shù)，結(jié)果見表1。

圖1 注射用培美曲塞二鈉真空度測定折線圖

表1 凍干粉針劑包裝密閉系統(tǒng)密封性不合格樣品數(shù)表

3、討論

　　本實(shí)驗(yàn)選用的2 種規(guī)格、6 個(gè)批次注射用培美曲塞二鈉均為距離生產(chǎn)日期一年后的樣品，通常同批次樣品在剛剛生產(chǎn)出來時(shí)真空度應(yīng)一致，而真空度測定結(jié)果表明兩種規(guī)格的注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統(tǒng)均存在一定程度密封性不好的現(xiàn)象。

　　真空減壓法和著色滲透法測定結(jié)果均顯示注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統(tǒng)良好。由于本實(shí)驗(yàn)中選用的凍干粉針劑密閉包裝系統(tǒng)內(nèi)真空度將近一個(gè)大氣壓，真空度很大，所以真空減壓法測定凍干粉針劑密閉包裝系統(tǒng)是無效的，或意義不大。著色滲透法由于用肉眼觀察有無氣泡，以及膠塞冠部是否有染色液滲透，如果密閉包裝系統(tǒng)密封性或泄漏是非常慢的一個(gè)過程，用著色滲透法是很難發(fā)現(xiàn)的。測真空度法在此時(shí)顯示了非常大的優(yōu)勢，不但可以用數(shù)據(jù)定量，還很靈敏、迅速。

　　注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統(tǒng)存在一定比例密封性不好的現(xiàn)象原因可能為膠塞、注射劑瓶和鋁塑組合蓋之間匹配不好。注射用培美曲塞二鈉由于密閉包裝系統(tǒng)密封性不好對密閉包裝系統(tǒng)無菌或?qū)λ幤焚|(zhì)量等的影響還有待進(jìn)一步研究。